秦叔逵教授、李进教授牵头“癌王”胰腺癌靶向治疗数据出炉；胆管癌、胃/胃食管连接部癌研究齐公布 | 2022 ASCO
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消化道肿瘤领域最新进展盘点（上篇）！
2022年美国临床肿瘤学会（ASCO）于2022年6月3日-7日以线上虚拟会议形式召开，日前，官网公布了相应摘要。大会上，消化道肿瘤治疗领域迎来众多新进展。由南京中医药大学金陵医院秦叔逵教授、同济大学附属东方医院李进教授共同牵头的尼妥珠单抗联合化疗治疗胰腺癌的III期研究结果公布；另外，PDL-L1抑制剂阿替利珠单抗联合化疗治疗胃/胃食管连接部癌（G/GEJ）患者Ⅱ期临床研究中期分析结果揭晓；同时，抗体偶联药物（ADC）T-DXd及FGFR1–4抑制剂Futibatinib等研究数据出炉！
本期研究解读中，我们将今年ASCO大会上报告的消化道肿瘤领域报告的相关最新进展进行整理，以飨读者。
尼妥珠单抗+吉西他滨用于晚期/转移性胰腺癌，OS和PFS显著增加
▌ Notable研究（摘要号：LBA4011）
胰腺癌是死亡率最高的恶性肿瘤之一，目前的治疗方案下中位总生存期（OS）仅为6-8个月。因此，新药物和治疗方案以延长生存期就成为了胰腺癌，尤其是晚期胰腺癌的重要临床需求。
尼妥珠单抗是抗EGFR人源抗体，既往一项在德国开展的II期临床试验（PCS07）证实，尼妥珠单抗+吉西他滨对比安慰剂+吉西他滨提升了晚期或转移胰腺癌患者的中位OS（8.6 vs 6.0个月），尤其是对于KRAS阴性患者（11.62 vs 5.67个月）。
Notable研究是一项前瞻性、随机对照、双盲、多中心III期临床研究，旨在进一步研究尼妥珠单抗联合吉西他滨用于KRAS阴性局部晚期或转移性胰腺癌患者的安全性和有效性。患者1:1随机分组后，尼妥珠单抗组接受尼妥珠单抗400mg/周＋吉西他滨 1000mg/m2，第1、8、15天，每4周为一周期，直至疾病进展或不耐受；对照组患者接受安慰剂400mg/周 + 吉西他滨 1000mg/m2，第1、8、15天，每4周为一周期，直至疾病进展或不耐受。
图1 Notable研究设计
对患者进行分析发现，尼妥珠单抗联合吉西他滨组和吉西他滨组的中位OS（全分析集）分别为10.9 vs 8.5个月（HR＝0.50；P=0.024），中位OS（符合方案分析集）分别为11.5 vs 8.5个月（HR＝0.60， P=0.039）；中位无进展生存期（PFS）（全分析集）分别为4.2 vs 3.6个月（HR＝0.56；P=0.013），中位疾病进展时间（TTP）（全分析集）分别为4.7 vs 3.7个月（HR＝0.67；P=0.137）；客观缓解率 （ORR）分别为7.3% vs 9.8%（P>0.05）；疾病控制率（DCR）分别为68.3%和63.4%。
图2 尼妥珠单抗联合吉西他滨和吉西他滨治疗组的中位OS（全分析集）
图3 尼妥珠单抗联合吉西他滨和吉西他滨治疗组的中位OS（符合方案分析集）
图4 尼妥珠单抗联合吉西他滨和吉西他滨治疗组的PFS（全分析集）
图5 尼妥珠单抗联合吉西他滨和吉西他滨治疗组的TTP（全分析集）
图6 尼妥珠单抗联合吉西他滨和吉西他滨治疗组的ORR和DCR
安全性方面，尼妥珠单抗与吉西他滨联合用药组的药物不良反应与对照组相似，常见的3级不良反应（ADRs）包括中性粒细胞计数降低和血小板计数降低等，未出现4/5级药物不良反应。
表1 尼妥珠单抗联合吉西他滨和吉西他滨治疗组的不良反应
表2 尼妥珠单抗联合吉西他滨和吉西他滨治疗组的不良反应-续
该研究表明，尼妥珠单抗联合吉西他滨用于KRAS阴性局部晚期或转移胰腺癌患者，OS和PFS得以改善，且安全性良好。
T-DXd在HER2阳性胆管癌患者中活性喜人
▌ HERB研究（摘要号：4006）
胆管癌（BTCs）是进展凶险且治疗方案不多的一种恶性肿瘤，其HER2阳性率约占比5％-20%，而此前小型临床研究已经展示出HER2抑制剂用于HER2阳性BTCs的活性。T-DXd（Trastuzumab deruxtecan）是一种抗体药物偶联物（ADC），组成包括人源单克隆抗HER2抗体、连接子（linker）和拓扑异构酶Ⅰ抑制剂。
HERB是一项由研究者发起的单臂、多中心Ⅱ期临床研究。该研究纳入HER2表达（HER2阳性或HER2低表达）且对含吉西他滨方案不耐受或耐药的患者，给药方案为T-DXd 5.4 mg/kg/3周。
分析22名患者数据，显示：盲态中央独立评估委员会（BICR）评估的HER2阳性患者的ORR为36.4%[8/22；2例完全缓解（CR）、6例部分缓解（PR）；90%CI：19.6%-56.1%]；疾病控制率（DCR）为81.8%（95%CI：59.7％-94.8％）；本地研究者（LIR）评估的中位PFS和中位OS分别为5.1个月（95%CI：3.0-7.3）和7.1个月（95%CI：4.7-14.6）。
另外，T-DXd在HER2低表达的患者中也显示出有效性，ORR、DCR、中位PFS和中位OS分别为12.5%（1/8；1名PR；95%CI：0.3％-52.7％），75.0%（95%CI：34.9％-96.8％），4.2个月（95%CI：1.3-6.2）和8.9个月（95%CI：3.0-12.8）。
图7 BICR评估的T-DXd 用于HER2阳性患者的ORR和DCR数据
图8 LIR评估的T-DXd 用于HER2阳性患者的PFS数据
图9 T-DXd 用于HER2阳性患者的OS数据
安全性方面，对32名患者进行分析，3级及以上TEAEs发生率为81.3%（26/32），常见TEAEs包括贫血（53.1%）、中性粒细胞减少（31.3%）和白细胞减少（31.3%）。由于TEAEs导致停药和出现间质性肺疾病各有8例（25.0%）。
表3 T-DXd 用于HER2阳性患者的安全性数据
该研究表明，T-DXd在HER2阳性BTCs患者中表现出令人欣喜的活性。但是由于其严重不良反应——间质性肺病，因此使用时需要小心监测或停药。
Futibatinib用于FGFR2融合/重排的肝内胆管癌最终数据更新，疗效得到证实
▌ Foenix-CCA2研究（摘要号：4009）
目前临床上，晚期/转移性肝内胆管癌（iCCA）的预后一直较差。一线治疗方案吉西他滨+顺铂治疗的中位OS约为一年，二线化疗方案的中位OS约为6个月。Futibatinib是高选择性、不可逆的FGFR1–4抑制剂，在关键的II期临床研究FOENIX-CCA2中，Futibatinib治疗FGFR2融合/重排的iCCA患者已展示出持续缓解。根据2020年10月1日首次分析的数据显示， ORR为41.7%，中位缓解持续时间（DoR）为9.7个月。此次研究者更新了最终分析的有效性和安全性数据。
FOENIX-CCA2是单臂II期临床研究，招募了FGFR2融合/重排且既往接受过至少1项治疗（包括吉西他滨+含铂化疗）后疾病进展的iCCA患者。患者接受Futibatinib 20 mg/日，直至疾病进展或无法耐受。结果显示，ORR为41.7%（43/103），与初期分析一致，且不同亚组之间的ORR一致。中位DoR为9.5个月，74%患者的DoR≥6个月。中位PFS为8.9个月，12个月的PFS率为35.4%。成熟的OS为20.0个月，12月的OS率为73.1%。
图10 Futibatinib治疗iCCA患者的ORR和DCR数据
图11 Futibatinib治疗iCCA患者的DoR数据
图12 Futibatinib治疗iCCA患者的PFS和OS数据
安全性方面，没有发现新的安全信号。常见TRAEs包括高磷血症（85%）、脱发（33%）、口干（30%）、腹泻（28%）、皮肤干燥（27%）和乏力（25%）等，由于TRAEs导致停药共4例（4%）。
图13 Futibatinib治疗iCCA患者的常见TRAEs
此次结果更新表明，FOENIX-CCA2研究的最终分析与初期分析的数据一致，进一步证实了Futibatinib在FGFR2融合/重排且既往接受过至少1项治疗后疾病进展的iCCA患者中的长期有效性和耐受性。
晚期胃癌二线治疗生物标志物组治疗均未展示出更好的生存数据
▌ K-Umbrella研究（摘要号：4001）
K-Umbrella是一项开放标签、多中心、随机、生物标志物相关的晚期胃癌（AGC）研究，旨在探索AGC基于生物标志物选择最优二线治疗策略。来自韩国6个癌症中心的HER2阴性晚期胃癌患者以4：1比例被随机分配到生物标志物组和对照组。
生物标志物组的患者接受特异靶向药物 +每周紫杉醇治疗：
EGFR 2+/3+患者接受全ERBB抑制剂（阿法替尼，EGFR 队列）；
PTEN缺失/无效（H-score<100）患者接受PI3Kβ 抑制剂（GSK2636771，PTEN 队列）；
PD-L1+，错配修复缺陷（dMMR）/高度微卫星不稳定（MSI-H）或者EBV相关病例接受抗PD-1抑制剂（纳武利尤单抗，NIVO队列）;
对照组和没有预定义生物标志物组（NONE队列）患者均接受标准治疗（每周紫杉醇+雷莫芦单抗）。
自2016年2月至2021年2月，共纳入318 名患者并随机至对照组（n=64）或生物标志物组（n=254；EGFR队列：n=67；PTEN队列：n=37；NIVO队列：n=48；NONE队列：n=102）。
图14 K-Umbrella研究设计
中位随访时间为35个月（95%CI：26.1-55.3），生物标志物组的中位PFS和OS分别为3.73（95%CI：3.10-4.13）和 8.47（95%CI：7.27-9.33）个月，对照组的中位PFS和OS分别为 4.13（95%CI：3.04-4.70）和 8.72（95%CI：7.13-9.90) 个月。在对照组中，PTEN 缺失/无效是预后不良的标志物；PTEN 缺失/无效的患者（n=12）相比于PTEN完整患者（n=51）的生存数据更差（中位PFS：2.8个月 vs 4.3个月，P=0.03；中位OS：8.7个月 vs 9.1个月），而其他生物标志物的预后则较相似。
图15 生物标志物组和对照组的PFS（左）和OS（右）数据
图16 各生物标志物的生存预后：PFS（上）和OS（下）数据
EGFR 队列中全ERBB抑制剂（阿法替尼）用于EGFR2+/3+患者和PTEN 队列中PI3Kβ 抑制剂 （GSK2636771）用于PTEN缺失/无效（H-score<100）患者并未显示出明显生存获益；在与免疫相关的生物标志物中，联合应用纳武利尤单抗与标准治疗组相比显示出长期的生存获益（中位OS：12.0个月 vs 7.6个月，P=0.08）。
图17 基于生物标志物的靶向治疗组和对照标准治疗组的PFS（左）和OS（右）数据
该研究表明，考虑到伞式设计的特性和不同生物标志物的不同功能，生物标志物组的3种药物均未展示出更好的生存数据。
阿替利珠单抗联合FLOT，利于G/GEJ患者pTMN分期降级和病理缓解
▌ DANTE研究中期分析（摘要号：4003）
DANTE是一项随机、多中心、ⅡB期临床研究，本次ASCO大会，研究者汇报了该研究中期结果：可切除G/GEJ患者围手术期接受阿替利珠单抗联合FLOT化疗的手术和病理结果以及病理缓解情况。
可切除的G/GEJ（≥cT2和/或 N+）患者被随机分组，接受围手术期4+4个周期治疗。B组患者接受FLOT 化疗方案；A组患者接受FLOT 化疗方案+ 阿替利珠单抗 840 mg/2w，手术前后各4个周期，随后阿替利珠单抗单药治疗1200 mg/3w，8个周期。
图18 DANTE研究设计
本次分析显示，共295 名患者被随机分组（ A组：n＝146；B组：n＝149）。A组和B组的并发症发生率分别为45%和42%，院内死亡率和60天内死亡率两组接近，分别为3%和2%。A组的病理缓解速率更快，尤其是在PD-L1高表达的患者中。
表4 两组患者术后的安全性数据
表5 两组患者接受治疗后的pTNM分期
表6 两组患者基于不同PD-L1表达和MSI状态的病理缓解数据
本次分析表明，在FLOT化疗方案基础上加上阿替利珠单抗，有利于G/GEJ患者的分期降级；同时，对于PD-L1高表达和高MSI的患者，阿替利珠单抗联合FLOT使患者的病理缓解获益更显著。
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本文首发：医学界肿瘤频道
本文作者：洋小天
责任编辑：Sweet
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